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CAR-T治疗攻克实体瘤,机遇与挑战并存
发布时间:2018-09-27 来源:科医联创

    CAR-T细胞用于血液肿瘤治疗的效果十分显著。但对于癌症中的主要类型实体瘤,目前CAR-T 治疗的研究依然缺乏实质性进展,由于实体肿瘤特殊的肿瘤异质性和免疫抑制性微环境等问题,CAR-T 治疗仍需克服多种障碍......


    CAR-T治疗

    CAR-T,chimeric antigen receptor,r T-cell immunotherapy,即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。通过构建嵌合抗原受体,将识别肿瘤相关抗原的抗体单链可变区和T 细胞的活化基团结合为一体,进而转染自体T细胞,使T细胞具有特异性识别并杀伤肿瘤细胞的能力。将这种经过基因修饰的自体T细胞移植回输至患者体内,就可以特异性地杀伤肿瘤细胞。这一方法将细胞治疗、基因治疗、合成生物学有机地结合起来。


    CAR-T治疗应用于实体肿瘤的挑战

    肿瘤异质性:

    克隆化的T 细胞群只能针对特定类群的肿瘤细胞有杀伤效果,而实体肿瘤具有高度异质性,那些逃逸的癌细胞依旧具有增殖和转移能力。有研究显示,IL13Rα2 联合CAR-T 细胞治疗神经胶质瘤能够介导肿瘤的消退,但却在治疗228 天后发现有新生肿瘤,经鉴定这些新生肿块低表达IL13Rα2,能逃脱CAR-T 细胞杀伤。

    CAR-T 的迁移和浸润

    相较于血液肿瘤,实体瘤可以分泌趋化因子如CXCL12和CXCL5,阻止CAR-T细胞抵达肿瘤。同时,实体瘤细胞分泌极少帮助CAR-T细胞转运的CXCR3 和CCR5配体。这两个因素使 CAR-T细胞到达实体瘤部位的路途困难重重。



    实体瘤的肿瘤微环境是CAR-T细胞执行功能的最主要障碍

    实体肿瘤存在天然物理屏障,如在神经系统肿瘤中,有抗癌功能的CAR-T 细胞如何跨越血脑屏障是一个问题。其次,肿瘤微环境具有免疫抑制作用,主要由肿瘤微环境中的基质细胞、调节性T细胞、骨髓来源的抑制细胞、抑制性细胞因子以及一些其他细胞所产生的抗肿瘤免疫反应。

    CAR-T治疗的安全性

    如果CAR-T 靶向的抗原在肿瘤以外的正常组织中也表达,可能造成脱靶效应。肿瘤相关抗原结构与正常组织表达的抗原相似可造成交叉反应。脱靶效应和交叉反应是CAR-T 攻击正常组织的主要原因。

目前肿瘤特异的抗原非常少,且特异的抗原表达只占肿瘤组织很少的亚群。体内CAR-T 识别抗原后,过度激活并分泌大量肿瘤坏死因子-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 及γ- 干扰素等细胞因子,损伤正常的组织,引发细胞因子风暴。

    CAR-T研究实体瘤的进展

    胶质母细胞瘤:

    《Science Translational Medicine》的一项研究就对CART细胞治疗胶质母细胞瘤做出了I期临床试验的尝试。10例复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者接受了靶向表皮生长因子受体变异III(EGFRvIII)的CART治疗,结果表明安全性很好,不过,实验中也发现了肿瘤EGFRvIII表达存在广泛变异,引发了免疫抑制肿瘤微环境导致出现耐药性等情况。

     另一篇来自《Blood》的论文中显示,一项针对GD2的CART细胞进行了临床试验,患者注射了GD2⁃CAR修饰的EBV特异性的细胞毒性T细胞 或者活化的T细胞,结果发现,那些输注6周后仍能检测到这些细胞的患者预后较好,其中3例患者甚至实现了完全缓解。可见在CART在神经母细胞瘤方面有很大治疗潜力。

    胰腺癌:

    间皮素是一种与肿瘤浸润有关的细胞膜抗原,研究发现很多肿瘤都有间皮素的高表达,以间皮素为靶点的CART细胞在胰腺癌的治疗中显示出良好的效果。有科学家设计了针对间皮素的带有CD3ζ和4-1BB共刺激结构域的二代CAR,他们用体外转录的mRNA使T细胞瞬时表达CAR分子,并用这种T细胞治疗2例不同的实体瘤患者(恶性胸膜间皮瘤和转移性胰腺癌)。结果显示,这种CART细胞在外周血中短暂存在,并且可有效到达原发灶和转移灶,同时诱导体液免疫应答,显示出明显的抗肿瘤活性,而对正常组织没有明显的毒性,因此这种CART细胞用于实体瘤的治疗是安全可行的。

    前列腺癌:

    前列腺特异性膜抗原(PSMA)特异性表达于前列腺癌组织,是一种理想的治疗靶点。科学家设计了针对人PSMA的CAR,特异性识别PSMA的CART细胞可在体外有效杀伤 PSMA阳性的前列腺癌细胞,并可在绝大多数的荷瘤裸鼠体内完全抑制肿瘤的生长,并有效延长小鼠的生存期。

    随着我们对肿瘤环境以及影响CAR-T 细胞抗肿瘤作用影响因素的研究越来越透彻,有理由相信新一代CAR-T 细胞会给实体瘤治疗带来美好前景。

     科医联创是一家以细胞治疗技术研发及产业化为核心的国家级高新技术企业。技术研发团队由中国科学院院士领衔的海内外专家教授组成,通过在干细胞治疗技术、免疫细胞治疗技术、组织工程技术、细胞抗衰老技术等领域的持续深耕创新,为国际与国内患者提供最先进的生物医学技术服务,细胞生物技术研发及制品、临床应用及产业化均达到国际领先水平。科医联创全资控股以癌症免疫治疗为特色的日本虹桥医院,该院拥有先进的免疫细胞培养、扩增、治疗技术和完备的厚生省相关证书认证,目前已经取得国际一流的临床效果。未来,科医联创将和海内外更多的顶级医院、科研机构、高等院校展开合作,用尖端医疗科技造福人类健康。


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